案例1

作为一名医生或者药师，您有没有处方过或者调剂过这样的抗菌药物处方？

处方（1）：患者女性，45岁，诊断：支气管炎，处方左氧氟沙星胶囊0.1g，po，bid×7天。

处方（2）：患者男性，23岁，诊断：中耳炎，处方左氧氟沙星胶囊0.2g，po，bid×7天。

处方（3）：患者女性，43岁，诊断：社区获得性肺炎，处方左氧氟沙星胶囊0.5g，qd×7天。

问题1：喹诺酮类药物的PK/PD特点是什么？

喹诺酮类药物是合成抗菌药，抗菌谱广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见致病病原体如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有良好的抗菌作用。喹诺酮类药物属于有一定抗菌药后效应（PAE）的浓度依赖性抗菌药物，PK/PD评价指标为AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，AUC0-24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的AUC0-24/MIC靶值为30~40。基于喹诺酮类药物的浓度依赖性特征，左氧氟沙星和莫西沙星推荐每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍采用每日剂量分2~3次给药的方式。

问题2：以上3张处方是否合理？如何基于PK/PD理论优化给药方案？

结合以上分析，这3张处方中左氧氟沙星的给药方式和频次分别存在不同的问题，且日剂量均不足。左氧氟沙星的群体药动学研究显示，左氧氟沙星片250mg、500mg单剂量口服时，AUC0-24分别约27.2μg·h/ml±3.9μg·h/ml和47.9μg·h/ml±6.8μg·h/ml。以肺炎链球菌引起的上、下呼吸道感染为例，即以上常见处方，有研究提示左氧氟沙星对肺炎链球菌的MIC50和MIC90均为1mg/L，当左氧氟沙星100mg，每日3次、200mg每日1次和500mg每日1次给药时，AUC0-24/MIC达标概率分别为23.1%、53.1%和88.3%。因此，这3张处方中只有处方（3）能够获得比较满意的临床和微生物疗效，而处方（1）和（2）则会导致治疗失败并诱导细菌耐药的出现。

案例2

患者女性，68岁，160cm，64kg。因“发热伴尿频、尿急1周”入院。既往糖尿病病史10余年，口服二甲双胍片控制血糖，未常规监测血糖水平；反复尿频、尿急发作3年，间断口服呋喃妥因片症状可改善。1周前受凉后出现发热，体温最高38.5℃，伴尿频、尿急、尿烧灼感和腰痛，自服呋喃妥因片3天，症状无明显缓解，体温仍在38.5~39℃波动，急诊查尿常规：白细胞酯酶3+，亚硝酸盐阴性，血常规：WBC9.8×109/L，中性粒细胞86.2%，C反应蛋83mg/L，为进一步诊治收入院，入院诊断：急性肾盂肾炎，糖尿病。入院后完善血生化、血培养、尿培养等相关化验，经验给予哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h抗感染治疗3天，患者体温逐渐降至正常，尿培养回报：大肠埃希菌，ESBL（+）（图2-1）。继续哌拉西林钠/他唑巴坦抗感染治疗1周，患者病情平稳，予出院，出院带药：左氧氟沙星片，500mg，po，qd×1周。

图2-1患者的尿培养结果及药敏报告

问题1：患者既往间断有尿频症状，是否也可诊断为肾盂肾炎？患者既往间断出现尿频、尿急等膀胱刺激征表现，但是没有腰痛、发热等临床表现，诊断应考虑下尿路感染，多为膀胱炎；本次在上述症状的基础上，同时伴有发热、腰痛的临床症状和体征，属于急性上尿路感染的表现，结合患者糖尿病病史，诊断应考虑复杂性尿路感染中的急性肾盂肾炎。

问题2：患者既往口服呋喃妥因有效，为何本次院外再次发病时口服无效？

对于泌尿系统感染的药物治疗选择，一方面要考虑抗菌药物的抗菌谱，另一方面，应根据不同药物的代谢动力学特点并结合患者感染部位选择抗菌药物。对于下尿路感染，应选择尿中药物能达到有效浓度的抗菌药物，否则即使体外药敏试验显示为敏感，但尿中药物浓度不足，也不能有效清除尿中病原菌。如抗真菌药卡泊芬净、米卡芬净和伏立康唑，尿标本分离的真菌通常对这些药物有很高的敏感性，但因这些药物尿中浓度低，不能用于治疗真菌所致尿路感染。而对于上尿路感染患者，因不能除外血流感染，故所选择抗菌药物不仅需要在尿中有高浓度，血液中也需要保证较高浓度。呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇等药物可在尿液中具有很高的浓度，但其血药浓度较低，故仅用于治疗下尿路感染，而不能用于治疗上尿路感染。左氧氟沙星和β-内酰胺类抗菌药物的血药浓度和尿药浓度均高，既可用于治疗下尿路感染，又可用于治疗上尿路感染。该患者本次发病为上尿路感染，因此口服呋喃妥因无效。此外，由于长期反复应用呋喃妥因，细菌的敏感性可能也有降低。

问题3：患者出院带药左氧氟沙星片，可否改为莫西沙星？

不可以。多数喹诺酮类药物和β-内酰胺类药物的血药浓度和尿药浓度均较高，可用于治疗上尿路和下尿路感染，其中，左氧氟沙星约90%以原型经肾脏排泄，环丙沙星50%~70%原型肾脏排泄，两药的尿药浓度均很高，而莫西沙星仅仅约20%以原型肾脏排泄，尿液中的浓度不高，且价格较左氧氟沙星和环丙沙星更昂贵，因此并不适用于泌尿系统感染的治疗。（摘自中国医药科技出版社《抗菌药物临床应用案例分析》）

(责任编辑：刘思慧)

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